Uma equipe internacional de cientistas identificou uma nova doença genética causada por mutações espontâneas no gene KLC1, responsável pela produção de uma proteína essencial para o transporte de moléculas e organelas dentro dos neurônios. A descoberta, publicada na revista científica eBioMedicine, nesta segunda-feira (29), revela um mecanismo até então desconhecido de neurodesenvolvimento anormal e pode transformar o diagnóstico de crianças com distúrbios motores graves.

O estudo, intitulado “Trio analysis in dystonia identifies de novo KLC1 variants in a kinesinopathy with distinct motor and neurodevelopmental features”, foi liderado pelo geneticista alemão Michael Zech, em colaboração com pesquisadores da Technical University of Munich, do Helmholtz Zentrum München, da University of Bristol e de mais de vinte instituições da Europa e dos Estados Unidos.

As proteínas da família das cinesinas funcionam como pequenos motores moleculares. Elas percorrem os microtúbulos do neurônio transportando vesículas, proteínas e organelas necessárias para a comunicação entre as células nervosas. O gene KLC1 codifica uma das subunidades leves da proteína kinesina-1, peça fundamental nesse sistema de transporte intracelular.

Até agora, o KLC1 jamais havia sido associado a uma doença hereditária humana. A nova pesquisa demonstra que mutações espontâneas – conhecidas como variantes de novo, porque surgem pela primeira vez na criança e não são herdadas dos pais – podem comprometer gravemente o funcionamento dessa maquinaria celular.

Segundo os autores, “os resultados fornecem fortes evidências da existência de uma nova kinesinopatia associada ao KLC1, com sobreposição clínica às doenças causadas por defeitos em proteínas parceiras da kinesina-1”.

Os pesquisadores analisaram dados genéticos de 257 trios familiares – crianças com distonia e seus pais – utilizando sequenciamento completo do exoma. Entre os participantes, foram identificadas 33 variantes de novo em 32 genes altamente restritos à mutação, presentes em 30 pacientes, o equivalente a 11,7% da amostra.

O trabalho posteriormente encontrou sete pacientes não relacionados entre si, provenientes de diferentes países, todos portadores de mutações prejudiciais no gene KLC1. Três dessas alterações afetavam exatamente o mesmo aminoácido da proteína, sugerindo um papel biológico particularmente crítico dessa região.

Em uma análise estatística envolvendo um banco independente de 4.700 trios genéticos, os autores observaram um enriquecimento de 17,2 vezes na frequência de mutações de novo em KLC1 em comparação ao esperado pelo acaso, com significância estatística elevada (p = 7,8 × 10- 4).

As manifestações clínicas dos pacientes eram severas. Três crianças desenvolveram, ainda nos primeiros meses de vida, um quadro de distonia e espasticidade generalizada, inicialmente interpretado como uma forma de paralisia cerebral.

Os pacientes apresentavam:

- atraso motor e cognitivo;

- hipotonia na infância;

- dificuldades graves de fala;

- problemas de deglutição;

- espasticidade predominante nas pernas;

- deficiência intelectual;

- alterações cerebrais detectadas por ressonância magnética.

Outras crianças apresentaram atraso global do desenvolvimento, comportamentos do espectro autista e alterações neuromusculares sem o quadro típico de distonia, indicando que a doença possui um amplo espectro clínico.

Para entender como as mutações provocam a doença, os pesquisadores empregaram técnicas de alta precisão, incluindo: cristalografia de raios X; análises biofísicas de estabilidade proteica; ensaios de fluorescência e experimentos de imunoprecipitação celular.

Os experimentos mostraram que as variantes em KLC1 tornam a proteína menos estável ou alteram sua capacidade de interagir com outras proteínas fundamentais para o transporte neuronal, especialmente a JIP3, molécula anteriormente associada a distúrbios do desenvolvimento neurológico e da motricidade.

De acordo com o estudo, a interrupção dessas interações prejudica o deslocamento de cargas intracelulares essenciais, comprometendo o desenvolvimento e o funcionamento dos neurônios.

Os autores defendem que o gene KLC1 passe a integrar os painéis de investigação genética de crianças com distonia de início precoce; espasticidade sem causa definida; atraso global do desenvolvimento e quadros diagnosticados como paralisia cerebral sem explicação evidente.

“Os achados ampliam o espectro molecular das doenças do movimento associadas ao transporte intracelular e abrem novas possibilidades para futuras intervenções terapêuticas”, afirmam os pesquisadores.

Embora ainda não exista tratamento específico para essa nova kinesinopatia, a identificação do mecanismo genético representa um passo decisivo para a medicina de precisão em neurologia pediátrica.

Ao revelar que falhas em um dos principais sistemas de transporte do neurônio podem desencadear doenças motoras e cognitivas graves, o estudo reforça uma ideia cada vez mais central na neurogenética contemporânea: compreender os mecanismos básicos da célula é o caminho para desvendar doenças raras e, eventualmente, desenvolver terapias direcionadas para milhares de crianças ainda sem diagnóstico em todo o mundo.